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机械应力诱导的自噬反应—一种致癌特征?

人体的大部分细胞在其整个生命周期中都会经历机械信号。目前的研究表明,不仅可溶性配体和生长因子等化学信号,而且体内的机械信号也会激活多种细胞信号通路,从而驱动无数细胞过程,这些过程对于它们的正常功能来说可能是必不可少的。对于癌细胞也是如此。因此,对癌细胞在转移过程中发生的变化进行机械性理解,对于设计针对转移的治疗方法可能很重要。已经观察到肿瘤微环境的几个机械线索会影响癌症进展。这些因素包括组织地形、基质刚度、机械拉伸、剪切应力和压缩应力等无数影响因素。



在印度理工学院生物工程与生物技术系、机械工程系的一项研究综述中,重点强调了机械应力诱导的自噬在癌症进展中的意义以及相关机械转导的鉴定。此外,该综述也详细讨论了癌细胞以压缩应力和剪切应力形式经历的机械线索的起源和范围,因为迄今为止这些因素已经通过体外实验装置进行了模拟,以了解它们在癌细胞内自噬诱导中的作用。


实体瘤生长引起的压缩应力



在癌症进展的整个阶段,实体瘤在宿主正常组织内的狭窄空间中生长时变得僵硬。硬化是由肿瘤内细胞结构的增多引起的。癌细胞、细胞外基质和基质细胞等成分不断增加肿瘤的大小。由于肿瘤组织的刚度大于周围组织的刚度,因此肿瘤对周围正常组织施加的力有助于移位周围组织并使其变大。因此,肿瘤生长涉及在肿瘤内以及肿瘤与宿主组织之间产生压缩应力和拉伸力(图1)。这些机械力和扭曲的肿瘤血管系统会引起固体和液体应力,从而促进肿瘤进展并降低治疗效果。


血液和间质流动引起的剪切应力



在体内,癌细胞可能会受到肿瘤生态位内的间质流动产生的剪切应力和转移期间在循环时产生的血流动力学剪切应力。生物力学特性对于癌细胞侵袭和随后转移形成的效率很重要。根据它们的大小,身体不同血管中的流体剪切力可能会影响循环肿瘤细胞(CTCs)的存活或可能以帮助它们退出循环的方式调节其特性和功能。


压力对癌细胞影响的体外研究



肿瘤微环境中的固体应力可能通过直接压缩癌症和基质细胞以及通过压缩血液和淋巴管间接影响癌症进展。直接压缩癌细胞会改变基因表达,从而增加它们的侵袭和转移潜力。另外,压缩应力可以促进癌症相关成纤维细胞(CAFs)从成纤维细胞的转化,从而协调癌细胞向正常组织的侵袭。在组织水平,血液和淋巴管受到压力可能导致组织间渗透压升高,减少灌注并产生促进肿瘤进展的低氧和酸性肿瘤微环境。

目前,已经实施了几个体外模型来模拟肿瘤生长的机械环境,目的是阐明压缩应力对肿瘤生长的影响。其中大多数是癌症球体模型或对其进行优化。其他用于研究压缩对癌细胞影响的方法是基于活塞的系统,可将压缩力直接施加到单层或包裹的癌细胞。


剪切应力对癌细胞影响的体外研究

模拟循环中转移性癌细胞的剪切主导微环境的方法包括平行平板流动室和微流体平台,从而将流体剪切应力施加到粘附细胞和蠕动泵和注射器,由此流体剪切应力被施加到流动的细胞。事实上,微流控平台已成为研究剪切应力影响以及微环境对癌症进展的影响的多功能工具。微流体平台还能够研究细胞牵引力(细胞施加在粘附表面上的力),众所周知,这种力在疾病条件和剪切应力下会发生改变。

自噬

巨细胞自噬(以下简称自噬)是一种进化上保守的分解代谢过程,其中细胞质材料被隔离在双膜自噬小体中,随后被输送到溶酶体,在那里它们被分解。因此,自噬有助于通过清除有毒细胞物质和错误折叠蛋白质来增加细胞的营养供应,从而影响无数生理和病理过程,如胚胎发育、骨骼重塑、神经退行性变、病原体感染,以及细胞应激期间的体内平衡。



有研究表明,自噬在哺乳动物和盘基网柄菌细胞中被诱导作为对压缩应力的即时反应,在 0.2 kPa 时自噬的最大反应有一半。图4 显示了描述细胞自噬的各种致病因子的示意图。自噬也可能在不太可能导致细胞器损伤的低压下被诱导,这意味着机械信号也可以直接调节。



在癌症中,自噬起着双重作用。它既可以通过阻止受损蛋白质和细胞器的积累来充当肿瘤抑制因子,也可以作为促进肿瘤生长的细胞存活机制。众所周知,肿瘤细胞会上调自噬以响应细胞应激或与快速细胞增殖相关的代谢需求增加。



对机械诱导的自噬在癌症中的影响的研究虽然还处于起步阶段,但正日益受到重视。新兴研究暗示,肿瘤环境中的压缩力和剪切力可能通过促进自噬至少部分促进癌症进展。

现在越来越多的证据表明,自噬通过影响细胞迁移机制(如粘着斑)成分的转换来促进肿瘤细胞的运动和侵袭。揭示在外部机械压力下触发自噬的癌细胞的机械感觉元件的研究将会很有趣。例如,细胞内 Ca2+ 是一种众所周知的自噬调节因子,其作用机制是通过雷帕霉素复合物1 、钙调蛋白依赖性激酶和蛋白激酶C 发挥作用。癌细胞中游离的钙信号有助于它们的迁移和增殖。因此,研究拉伸激活钙通道是否参与机械应激下的自噬信号转导具有直观意义。迄今为止已知的与机械诱导的自噬相关的途径的示意图如图5 所示。



越来越多的证据表明,自噬是所有细胞类型的一种有力的机械适应性反应,不仅与体内稳态、生存有关,还与迁移有关。最近的研究已经开始揭示机械应力诱导的自噬在癌症背景下的影响。通过体外模型的实施,血流动力学剪切应力已被证明可以触发癌细胞细胞骨架上关键信号分子的磷酸化如整联蛋白、粘着斑激酶(FAKs)以及脂筏相关细胞质蛋白如 p38 MAP 激酶,它们激活自噬级联。流动诱导的 FAKs 激活导致细胞骨架重排,导致自噬体成分的形成。自噬进一步赋予对剪切诱导的细胞凋亡的即时抗性,并且还促进粘着斑蛋白的更新,从而帮助癌细胞的存活和迁移。


该综述阐明机械触发的自噬反应的作用可能有助于更好地了解转移性癌症的机械生物学方面,并揭示相关的机械化学信号存在的潜在治疗靶点。


参考文献:Das J, Chakraborty S, Maiti TK. Mechanical stress-induced autophagic response: A cancer-enabling characteristic? Semin Cancer Biol. 2020 Nov;66:101-109. doi: 10.1016/j.semcancer.2019.05.017. Epub 2019 May 28. PMID: 31150765.



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