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机械负荷对骨关节炎患者和非骨关节炎患者滑膜成纤维细胞表达谱的影响

骨关节炎(OA)是最常见的慢性退行性关节疾病,其特征是软骨下骨重塑、关节软骨退化、慢性疼痛和滑膜炎。病理表型源于软骨、软骨下骨、关节囊和滑膜的炎症过程和重组。软骨退化和骨吸收最终导致关节功能丧失。OA 的发病机制是基于机械损伤和过载对细胞外基质结构的主要破坏。关节软骨能够适应机械负荷。据报道,适度的机械负荷可减少蛋白水解酶的表达并防止 OA 的进展。

滑膜负责维持滑膜液的量液和成分,主要产生透明质酸和润滑素,有助于维持和保护关节软骨的完整性。它由免疫细胞和滑膜成纤维细胞(SF)组成。SF 代表健康滑膜中的主要细胞群。它们在 OA 的发展中起着重要的调节作用,因为它们具有免疫功能并引发免疫反应。


然而,目前关于 SF 的机械关节过载和随之而来的压缩变形是否以及如何通过机械转导信号直接影响其表达谱的信息有限,这可能构成骨关节炎的重要附加病理机制。因此,德国雷根斯堡大学医院正畸科、创伤骨科学系进行了相关研究,目的是研究静态压缩力应用对非 OA 患者(N-SF)和 OA 患者(OA-SF)的 SF 的影响,并比较两组之间的影响。


机械负荷对骨关节炎患者和非骨关节炎患者滑膜成纤维细胞表达谱的影响

机械负荷对骨关节炎患者和非骨关节炎患者滑膜成纤维细胞表达谱的影响

图1 静态压缩力应用模型

应用无菌玻璃盘以2 g/cm2的压力水平压缩处理或不处理(对照)来模拟机械负荷。来自非 OA 患者 (N-SF) 或来自 OA 患者的滑膜成纤维细胞在正常细胞培养条件下用静态压缩力处理 48 小时。


机械负荷对促炎细胞因子表达的影响


首先,实验专注于参与促炎过程的基因和蛋白质的表达。在 N-SF 中,施加压力后肿瘤坏死因子α(TNFα)的基因和蛋白表达显著上调,而在 OA-SF 中,TNFα 的基因表达没有显著改变。然而,在压缩力处理后仍可检测到 OA-SF 中增强的 TNFα 蛋白分泌,尽管该蛋白分泌显著低于 N-SF。

在机械加载后,检测 N-SF 和 OA-SF 中促炎基因环氧合酶-2(COX-2)的表达。在两种测试条件下,OA-SF 中的 COX-2 mRNA 显著降低。由于 COX-2 与前列腺素-E2(PG-E2)表达有关,接下来研究了受刺激细胞上清液中 PG-E2 的蛋白质水平。实验发现在施加压缩力后,N-SF 和 OA-SF 显著诱导 PG-E2 分泌。与对照条件下的 N-SF 相比,OA-SF 中的 PG-E2 有轻微但显著的降低。接下来专注于白细胞介素6的基因和蛋白质表达。再次发现 N-SF 显著诱导 IL-6 基因表达和蛋白分泌,而 OA-SF 的反应类似但减弱。


机械负荷对细胞外基质组成的影响


接下来实验研究了参与细胞外基质形成和重塑的基因。在机械加载, N-SF 中胶原I(COL1)基因表达显著增强,但在 OA-SF 中则不然。令人惊讶的是,发现在施加压力后,N-SF 上清液中的 COL1 分泌减少。与 N-SF 相比,在对照条件下,OA-SF 上清液中 COL1 的含量已经较低。在 N-SF 和 OA-SF 中,压力处理后纤连蛋白(FN1)的基因表达显著上调。与 COL1 一样,机械加载后在 N-SF 和 OA-SF 中 FN1 蛋白分泌减少。然而,与 N-SF 相比,在对照和压力条件下 OA-SF 分泌到上清液中的 FN1 明显增多。

机械负荷对糖胺聚糖(GAG)合成和硫酸化的影响


除了胶原蛋白,GAGs 在细胞外基质的组成中也发挥着重要作用。实验发现在机械加载后,N-SF 中透明质酸合酶1(HAS1)的基因表达增强,在 OA-SF 中没有。这伴随着施加压缩力后 N-SF 中硫酸软骨素(CS)含量的增加。OA-SF 与增强的 CS 含量未能对机械负荷做出反应。在机械加载后,通过 HPLC 检测到 N-SF 中电荷密度增加。在 OA-SF 中发现,在控制条件下电荷密度显著增加。


总之,在该研究中,SF 对机械负荷作出反应,促炎细胞因子的表达和分泌增强,ECM 成分发生变化。这些变化可能与 OA 的发病机制和进展有关。源自 OA 患者的 SF 似乎对机械负荷的反应较弱,表明 SF 在 OA 发病中的作用比在 OA 维持中更重要,这可能主要由免疫系统细胞介导。此外,应该指出的是,OA 的发病机制和进展是复杂的多细胞过程,因此,在未来的实验中,需要对其他 OA 相关细胞类型(如免疫细胞)证实源自 SF 的结果。而且,不同的机械负荷方案可能会阐明 SF 在 OA 期间分解代谢和合成代谢事件中的作用。


参考文献:Schröder A, Nazet U, Muschter D, Grässel S, Proff P, Kirschneck C. Impact of Mechanical Load on the Expression Profile of Synovial Fibroblasts from Patients with and without Osteoarthritis. Int J Mol Sci. 2019 Jan 30;20(3):585. doi: 10.3390/ijms20030585. PMID: 30704030; PMCID: PMC6387339.
原文链接:https://pubmed-ncbi-nlm-nih-gov.proxy.library.carleton.ca/30704030/

图片来源于参考文献

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